3-6 نرم افزارهای مورد استفاده48
فصل سوم- بحث و نتیجهگیری
3-1 تجزیه و تحلیل انرژتیک51
3-2 تجزیه و تحلیل اوربیتال های جبهه ای51
3-2-1سیمای اوربیتال های مولکول52
3-3تجزیه و تحلیلی ساختار53
3-4 بررسی طیف زیر قرمز54
3-5 بررسی طیف الکترونی56

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

3-6 وابستگی دمایی ویژگی های گرماشیمیایی57
3-7 تجزیه و تحلیل اوربیتال های پیوندی طبیعی60
3-8 بارهای اتمی61
3-9 فوق قطبش پذیری62
کارهای آینده65
مراجع 66
چکیده لاتین71
فهرست اشکال
عنوان صفحه
شکل1-1: طرح کلی از ترکیب های [Ru(η6-arene)(en)Cl]+ آلی فلزی نیمه ساندویچ(a) و سری ترکیب های کوئوردینه شده Ru(II) نیمه ساندویچ جدید با فرمول کلی[Ru([9]aneS3)(N-N)Cl]+ (b)،[Ru([9]aneS3)(N-N)(dmso-S)]2+ (C)،[Ru([9]aneS3)(O-)(dmso-S)] (d) و fac-[Ru(dmso-S)3(N-N)Cl]+ (e)……………………………………………………………………………………………………………9
شکل 1-2 : کمپلکس پلاتین (II) در سراسر جهان برای استفاده بالینی در درمان سرطان تایید شده است.10
شکل1-3 کمپلکس های Ruthenium(III) در مطالعات بالینی برای درمان سرطان12
شکل 1-4 نمونه اولیه کمپلکسهای روتنیم ضد سرطان arene که توسط Dyson و Sadler گزارش شده است.12
شکل1- 5 کمپلکس , (η6-pMeC6H4Pri)Ru(p-pta)Cl2(RAPTA-C)13
شکل1-6 کمپلکس Ru(P- pta)Cl2 (η6-C6H6), (RAPTA-B)13
شکل1-7کمپلکس با لیگاندهای آنیونی مثل برومو، یدوو ایزوتیوسیاناتو14
شکل1-8 کمپلکس های دی کتون14
شکل1-9 کمپلکس [(η6-pMeC6H4Pri)Ru(P,N-ptn)Cl]+15
شکل1-10 کمپلکس [η6-C6H5CH2CH2NH3)Ru(P-pta)Cl2]+15
شکل1-11 ساختار شیمیایی برخی از ترکیب های روتنیم.1
شکل1-12:طرح کلی نمایش فرضی طریقه فعالیت KP1019.17
شکل 2-1 اوربیتالهای مولکولی دارای حداقل انرژی28
شکل 2-2 قطبی شدن اوربیتالها با ترکیب28
اوربیتالهای s و p ترکیب اوربیتالهای d و p46
شکل3-1 کمپلکس پاد سرطانی دی آمین روتنیم که با سیتوزین فرآورده افزایشی داده است51
شکل3-2 سیمای اوربیتال مولکولی جبهه ای را نشان می دهد34

شکل 3-3 منحنی چگالی حالت ها (DOS) داروی مورد بررسی را نشان می دهد52
شکل3-4ساختار بهینه کمپلکس [[6-C6H6)Ru(NH3)2(Cy)]2 و طول پیوند را نشان می دهد52
شکل 3-5 طیف زیر قرمز کمپلکس [[6-C6H6)Ru(NH3)2(Cy)]2 را نشان می دهد53
شکل3-6شیوه ارتعاشی چهار جهش شدید کمپلکس [[6-C6H6)Ru(NH3)2(Cy)]2 را نشان می دهد55
شکل (3-7) طیف الکترونی [[6-C6H6)Ru(NH3)2(cy)]2+را نشان می دهد38
شکل 3-8 نمودار وابستگی پارمترهای ترمودینامیکی که56
رابطه های خطی بین آن ها و دما را نشان می دهد.56
ادامه شکل 3-857
شکل3- 9ترکیب بهینه شده کمپلکس [[6-C6H6)Ru(NH3)2(cy)]2+58
شکل3-10بارهای اتمی کمپلکس [[6-C6H6)Ru(NH3)2(cy)]2+59
به روش آنالیز اوربیتال های پیوندی طبیعی را نشان می دهد43
فهرست جداول
عنوان صفحه
جدول3-1 مقدار انرژی مطلق,گشتاور دوقطبی,قطبش پذیری همسانگرد و ناهمسانگردرا نشان می دهد51
جدول3-2 که انرژی اوربیتال های جبهه ای,سختی و نرمی, پتانسیل شیمیایی و الکترون دوستی کمپلکس [[6-C6H6)Ru(NH3)2(Cy)]2+ را نشان می دهد52
جدول 3-3 نوع جهش الکترونی، طول موج جهش و شدت جهش در [[6-C6H6)Ru(NH3)2(cy)]2+ را نشان می دهد56
جدول3-4 وابستگی گرمایی و ویژگی های گرماشیمیایی آنتروپی, آنتالپی, ظرفیت گرمایی و انرژی ازاد کمپلکس اکسالی پلاتین را نشان می دهد57
جدول 3- 5 مقدارهای مولفه های مختلف فوق قطبش پذیری و مقدار کل ان را در کمپلکس مورد بررسی نشان می دهد.64
چکیده
در این پایان نامه به بررسی کمپلکس های پاد سرطانی دی آمین روتنیم توسط شیمی محاسباتی میپردازیم که موارد زیر را مورد بررسی قرار میدهیم :
تجزیه تحلیل انرژیک
مقدار انرژی مطلق،گشتاور دوقطبی،قطبش پذیری همسانگرد و ناهمسانگرد کمپلکس را مورد بررسی قرار میدهد.
2- تجزیه تحلیل اوربیتال های جبهه ای
انرژی اوربیتال ها و شکاف اربیتال ها،سختی و نرمی و پتانسیل شیمیایی و الکترون دوستی کمپلکس ها را مورد بررسی قرار میدهد.
3- تجزیه و تحلیل ساختاری
ساختار بهینه کمپلکس و طول پیوند را مورد بررسی قرار میدهد.
4- بررسی طیف زیر قرمز
5- بررسی طیفی الکترونی
ده جهش الکترونی نخست و موقعیت و شدت آن را مورد بررسی قرار میدهد.
وابستگی دمایی، ویژگی های گرما شیمیایی،آنتروپی، آنتالپی، ظرفیت گرمایی و انرژی آزاد کمپلکس مورد بررسی و جمع آوری قرار گرفته است.
تجزیه و تحلیل اوربیتال های پیوندی
آنالیز اوربیتال های پیوندی طبیعی بر روی کمپلکس و آرایش الکترونی اتم مرکزی روتنیم آنالیز NBO بر هم کنش فلز و کربن های لیگاند و قویترین بر هم کنش های دهنده و گیرنده در کمپلکس مورد بررسی قرار گرفته است.
بارهای اتمی به روش آنالیز اوربیتال های پیوند طبیعی محاسبه و نشان داده شده است.
فصل1:
پیشگفتار

1-1 مقدمه
از نظر کمی، ساختار مولکولی، موقعیت همه اتم های مولکول را نسبت به یکدیگر مشخص می کند. این داده ها شامل طول پیوند ها و زاویه های پیوندی می شوند. چند ابزار تجربی برای تعیین دقیق ساختار مولکولی وجود دارد که در مرحله نخست مبتنی بر روش های طیف نگاری و شکست نور هستند.
داده های ساختاری مربوط به هزاران ماده در دسترس قرار دارند. اطلاعات ساختاری و تفسیر آنها از طریق شیمی محاسباتی نیز قابل انجام است. در این پایان نامه شرح خواهیم داد که چگونه می توان از نظریه اوربیتال مولکولی و نظریه تابع گون چگالی در محاسبه ساختار و خواص مولکولی بهره برد.
توزیع الکترونها مولفهی دیگری از ساختار مولکولی است که برای درک واکنش پذیری شیمیایی اهمیت بسیار دارد. به دست آوردن داده های تجربی درباره چگالی الکترونی به مراتب دشوار تر است ولی خوشبختانه طی سال های اخیر، توسعه سریع نظریه ساختاری همراه با روش های محاسباتی، انجام چنین محاسباتی را میسر ساخته است. ما از چگالی الکترونی محاسبه شده در توصیف ساختار، خواص و واکنش پذیری مولکولها استفاده می کنیم.
هدف اصلی این پایان نامه، بحث درباره مفاهیمی است که شیمی دانان برای ایجاد رابطه میان ساختار مولکولی و واکنش پذیری مولکولی به کار می برند. این روابط، ریشه در جنبه های فیزیکی بنیادی ساختار مولکولی دارند که چیزی نیست جز موقعیت نسبی هسته ها و توزیع چگالی الکترون. این مفاهیم ساختاری، ما را در دیدن، فهمیدن و به کار بردن این روابط یاری می دهند.
اصول علم شیمی درمانی، عمدتا در طول سالهای ۱۹۳۵ – ۱۹۱۹ برقرار گردید. ولی فقط از این موقع و بخصوص با ظهور سولفونامیدها و آنتیبیوتیکها بود که استفاده از مواد به عنوان محصولات مفید
طبی واقعیت یافت. تنها مواد شیمی درمانی که قبل از زمان پل ارلیش شناخته شده بود، از گنه برای درمان مالاریا، اپیکا برای اسهال آمیبی و جیوه برای درمان علائم سیفلیس تجاوز نمی‌کرد.
شیمی‌درمانی یکی از روش‌های درمان سرطان و یا تخفیف موقت آن با استفاده از برخی داروهای خاص است که در اصطلاح پزشکی به آنها شیمی درمانی گفته می‌شود. کار اصلی این داروهای خاص از بین بردن عضو بیمار بدون صدمه به بافتهای مجاور آن است.این نوع از درمان اثراتی هم بر روی سلول‌ها و بافت‌های بدن دارد. یکی از اثرات این درمان ریزش موهای بدن و خشک شدن پوست است.
شیمی درمانی یک شیوه رایج در معالجه بیماری‌هاست که سلول‌ها و بخصوص سلول‌های میکروارگانیسم‌ها و سلول‌های سرطانی را با استفاده از داروهای شیمیایی و مواد شیمیایی از بین می‌برد. معنی شیمی درمانی تنها به داروهایی که برای درمان غدد سرطانی استفاده می‌شود محدود نمی‌شود بلکه آنتی بیوتیک‌ها را نیز در بر می‌گیرد.
1-2 پیشینه
کاربرد داروهای شیمیایی به هند باستان برمی‌گردد.هندی‌ها سیستمی از داروهای شیمیایی که آیورودا نامیده می‌شد را طراحی کردند که در آن بعضی از فلزات همراه با برخی از گیاهان برای معالجه طیف وسیعی از بیماری‌ها به کار برده می‌شد. بعد از آنها و در زمانی نزدیکتر به زمان ما در قرن دهم میلادی می‌توان به پزشک ایرانی محمدبن ذکریای رازی اشاره کرد که استفاده از مواد شیمیایی از قبیل مس و زاج و جیوه و نمک ارسنیک و نمک آمونیم و طلا و گچ و خاک رس و صدف و قیر و الکل را به منظور معالجه بیماری‌ها متداول ساخت. ساخت اولین داروی شیمی درمانی سرطان به اوایل قرن بیستم بر می‌گردد ولی در اصل این دارو به این منظور ساخته نشد و قصد استفاده از آن به عنوان دارو نبود.
این ماده گاز خردل بود که در جنگ جهانی اول به عنوان سلاح جنگی به کار برده شد و در فاصله جنگ جهانی اول و دوم و در جنگ جهانی دوم نیز بر روی آن مطالعاتی صورت گرفت. در طول جنگ جهانی دوم مشاهده شد که تعدادی از افراد که به صورت اتفاقی این گاز را تنفس کرده‌اند، تعداد گلبولهای سفید در خون این افراد به شدت کاهش یافته‌است. و این فرضیه بنا شد که اگر گاز خردل می‌تواند روند رشد سریع در تولید گلبولهای سفید را متوقف و یا کم کند پس می‌تواند بر روی سلولهای سرطانی نیز چنین اثری داشته باشد.
1-3 اساس و مبنای عملکرد
سرطان اصولا یک روند رشد در تولید مثل سلولهاست که قابل کنترل نیست و همراه با رفتارهای خطرناک و هجومی این توده سلولی می‌باشد. سرطان ممکن است بنا به دلایل ژنتیکی و یا محیطی رخ دهد. به طور کلی بسیاری از داروهای شیمیایی که به منظور شیمی درمانی سرطان به کار برده می‌شوند بر روی تقسیم سلولی سلول‌های سرطانی اثر می‌گذارند به خصوص در مورد آن دسته از سرطانهایی که سرعت تقسیم سلولی در آنها بسیار بالاست.
این داروها که سبب آسیب رساندن به سلول می‌شوند، سایتوتوکسیک نامیده می‌شوند. برخی از این داروها باعث می‌شوند که سلول‌ دستخوش تغییرات اساسی شده و رشد آن متوقف شود که به برنامه ریزی برای مرگ سلول نیز معروف است. دانشمندان هنوز در حال بررسی و مطالعه ویژگی‌های منحصر به فرد سلول‌های سرطانی خطرناک و مقاوم هستند تا بتوانند آنها را به طور ویژه مورد هدف قرار دهند. این کار به این دلیل است که در طول فرایند شیمی درمانی علاوه بر سلول‌های سرطانی سلول‌های دیگر مانند سلول‌های مربوط به رشد مو و سلولهای داخلی روده که سرعت رشد بالایی دارند مورد حمله قرار می‌گیرند و جریان رشد آنها نیز متوقف می‌شود که باعث اختلال در امور بیمار می‌شود. اگرچه بعضی از داروهای مناسب تر نیز ساخته شده که پزشکان را قادر می‌سازد تا به نحو بهتر به درمان سرطان بپردازند.
شیمی درمانی بر روی تقسیم سلولی تاثیر می‌گذارد و به‌ویژه تومورهای با رشد بالا بیشتر تاثیر می‌پذیرند. چرا که در هر حال تعداد زیادی از سلول که در حال تقسیم هستند مورد حمله قرار می‌گیرند. و تومورهای بدخیم با رشد پایین بیشتر تاثیر می پذیرند. دارو بر روی تومورهای جوان بسیار بهتر عمل می‌کند چرا که مکانیسم منظم تقسیم سلولی را متوقف می‌کند و تولید مثل موفق را باز می‌دارد و رشد، بسیار نامنظم شده و همین باعث می‌شود تا تومور کمتر از داروی شیمیایی تاثیر بپذیرد و دیگر به آن حساس نباشد. مشکل دیگری که با تومورهای سفت و توپر داریم این است که زمان سلول‌های سرطانی بیشتر از خود مقاومت نشان می‌دهند حتی اخیرا کشف شده که بر روی سلول‌های سرطانی نوعی پمپ وجود دارد که مواد شیمی درمانی را از داخل سلول خارج می‌کند. تحقیق در مورد این نوع پمپها ادامه دارد و دارو سازان برای جلوگیری از اعمال این نوع پمپ‌ها در تلاشند.
سرطان دومین علت مرگ و میر در توسعه اقتصادی کشورها است و سومین علت مرگ و میر در کشور های درحال توسعه است آمار، افزایش این روند را برای هر دو جنس نشان می دهد در این بررسی به معرفی داروهای ضد سرطان کارآمد پرداخته شده است .
1-4 اولین ترکیب های ضد سرطان
داروهای دارای پلاتین برای بیش از30 سال مورد استفاده بالینی برای درمان سرطان بوده است کشف خواص ضدتومورCis- diamminedichloroplatinum(II) (سیس پلاتین) نقطه عطفی از یک ایده جدید تحقیقات ضد سرطان توسط روزنبرگ در سال 1965 بر اساس فلز های دارویی اعلام شد.
داروهای مسطح مربع پلاتین (II) با هیدرولیز آهسته لیگاندهای آنیونی ، کمپلکس های آبی کاتیونی مربوط در نتیجه عمل با اتصال به DNA از نظر بالینی فعال هستند درک فعلی از روابط ساختار، فعالیت و وضعیت هدفمند در شیمی درمانی با داروهای دارای پایه پلاتین اخیرا توسط Reedijk بازبینی شده است.
بررسی تکامل عوامل ضد سرطان مبتنی بر پلاتین یک مثال زیباست که چگونه ممکن است یک کشف غیر مترقبه دارویی صورت گیرد.با این حال، داروهای مبتنی بر پلاتین بدون مشکلات: سمیت بالا و بروز مقاومت داروییشان چالش های مهمی در موارد استفاده بالینی خود باقی می گذارند. در جستجو برای عوامل ضد سرطان شامل فلزات دیگر از پلاتین ، معلوم شد که ترکیبات روتنیم یکی از امیدوار کننده ترین است.سرعت تبادل لیگاند کمپلکس فلز در محلول آبی، که به نظر می رسد برای فعالیت های ضد سرطان بسیار مهم و برای کاتیونهای فلزی مختلف متفاوت است (s-1 8+10 تا 6-10) برای کمپلکس پلاتین (II) و روتنیم (II) بسیار مشابه اند در هر دو لیگاند فرآیندهای مبادله به طور کامل آرام هستند و ممکن است به ساعتها بینجامد (s-1 2-10 تا 3-10).
با توجه به توانایی روتنیم مانندآهن در اتصال به مولکولهای زیستی عقیده بر این است.بنابراین روتنیم در نظر گرفته شده یک جایگزین مناسب برای پلاتین، به ویژه که بسیاری از ترکیب های روتنیم خیلی سمی نمی باشند و برخی به صورت کاملا انتخابی برای سلولهای سرطان نشان داده شده اند.
معرفی روتنیم علاقه قابل توجهی را به عنوان پایه و اساس ترکیب های جدید برای درمان بیماری سرطان جذب نموده است. در دو دهه گذشته رشد نمایی هنگام برخورد با مقاله های سنتز داروهای ضد سرطان روتنیم مشاهده شده است.
این افزایش علاقه توسط تعدادی از مقاله هایی که به نظر می رسد این موضوع را تایید می کند بررسی شده است ، به ویژگی های این دسته از ترکیب ها و بر تفاوت های مشخص ترکیب های روتنیم در مقابل پلاتین و یا سایر فلزات واسطه تاکید شده است.
کار اولیه بین سالهای 1975 و 1985 آغاز، که در برخورد با برخی از یافته های مهم منجر به تعدادی از مقالات مهم شد، که ما می توانیم به سه نکته مهم اشاره کنیم:
(الف) فرضیه مکانیسم انتخابی “فعال سازی توسط کاهش “پیشنهاد شده توسطMichaelClarke.
(ب) حمل و نقل سلول های سرطانی توسط روتنیم با روش انتقال(در ابتدا این فرضیه با کار پیشگام
Srivastava مطالعه شده است.)
(ج) دارو های پلاتین مختلف متصل شده به DNA، که توسطVictorBrabec مورد مطالعه قرار گرفت.
علاوه بر این ویژگی های مهم اساسی، دارو های ضد سرطان روتنیم ضربه سختی به کارBernhard Keppler بر روی فعالیت بالایbis-imidazole tetrachlororuthenate برای سرطانهای autochthonous uncolorectal وارد آورده و بیشترین کار ما بر روی فعالیت انتخابی tetrachlororuthenate imidazoledimethylsulfoxide برای متاستاز تومورهای وابسته شده به سلول های سمی در شرایط آزمایشگاهی بوده است. با همه این ویژگی ها، کاهش فعالیت با حمل منتقل شونده، اتصال DNA و کاهش تکثیر، به صورت جداگانه منجر به ساختار های شیمیایی مختلف شده ولی بسیاری از افراد به این باور اند که ممکن است برای هر یک از ترکیب های روتنیم داده شده به اشتراک گذاشته شود ،این فلز با خواصی بهتر از پلاتین و یا از هر فلز واسطه دیگر که معمولا در نظر گرفته شده است برای آماده سازی داروهای ضد تومور مبتنی بر فلز مورد استفاده قرار گرفته است.
بیشترین تحقیق های اخیر در ترکیب های Ru(II)-arene نیمه ساندویچ آلی فلزی متمرکز شده است فعالیت ضد سرطان در شرایط آزمایشگاهی و در برخی موارد، نیز در شرایط محیطی در برابر نمونه های حیوانی امیدوار کننده اند.
به طور خاص، ترکیب های نیمه ساندویچ آلی فلزی Ru(II) با فرمول[Ru (η6-arene)(chel)X][PF6]n ، که در آن chel خنثی است به طور معمول با لیگاند کیلیت تک آنیونی N-N، N-O، O-O و X هالید chel با بار (0یا(n =1 توسط Dougan و Sadler مورد مطالعه قرار گرفته است.
تحقیق های گسترده در رابطه با فعالیت ساختار نشان داد که فعال ترین آنهایی هستند که X =Cl و chel = 1,2-diaminoethan (en) است. اعتقاد بر این است که فعال سازی شامل تفکیک سریع
لیگاند کلر است، که در نتیجه تولید Ru-OH2 فعال که هدف DNA با تشکیل محصول افزایشی از منو می باشد.
لیگاند کیلیت به عنوان اهدا کننده پیوند هیدروژن است که برای افزایش قدرت برهمکنش و هدف قرار دادن سلول ها مهم است. در واقع، ترکیب های[RU (η6-arene)(en)CL] [PF6] شکل1-1 فعالیت خوب ضد سرطان را ، هم در شرایط آزمایشگاهی در مقابل محصول های سلول های سرطانی انسانی، مانند سیس پلاتین مقاوم در برابر نوعA2780cis ، و در شرایط محیطی با تاخیر رشد قابل توجه در برابر A2780 و A2780cis نشان داده اند .
ترکیب هایRuthenium (II) arene دارای لیگاند1,3,5-triaza-7phosphadamantane (PTA) هم توسط Dyson و همکارانش مورد بررسی قرار گرفت مشتق تولوئن [Ru (η6-toluene)Cl2(PTA)]،که RAPTA-T نامیده می شوند، با وجود فعالیت متوسط در شرایط آزمایشگاهی خواص ضد متاستاز در شرایط محیطی نشان داد.
همچنین باور بر این است که فعال سازی در این مورد از طریق گسست کلرید رخ می دهد.با این حال، مشخص شد که ترکیبات نوع RAPTA نیمه ساندویچ بی اثرکه در آن کلریدها توسط لیگاندهای dicetonato بی اثر جایگزین می شود نیز به طور مشابه در شرایط آزمایشگاهی فعالیت ضد تکثیر دارند.
با این حال ترکیبات Ru(II) آلی فلزی نیمه ساندویچ بی اثر سینتیکی و کوئوردینه شده کامل هم در شرایط آزمایشگاهی فعالیت ضد تکثیر نشان دادند که نمونه های دیگری نیز گزارش شده است.
شکل1-1: طرح کلی از ترکیب های [Ru(η6-arene)(en)Cl]+ آلی فلزی نیمه ساندویچ(a) و سری ترکیب های کوئوردینه شده Ru(II) نیمه ساندویچ جدید با فرمول کلی[Ru([9]aneS3)(N-N)Cl]+ (b)،[Ru([9]aneS3)(N-N)(dmso-S)]2+ (C)،[Ru([9]aneS3)(O-)(dmso-S)] (d) و fac-[Ru(dmso-S)3(N-N)Cl]+ (e)
تحقیق با هدف ایجاد لیگاند η6- arene از ترکیب های نیمه ساندویچ که برای فعالیت های ضد سرطان ضروری هستند و یا اینکه بتوان آن را به طور موثر با لیگاند خنثی دارای قسمت کلاهک و دهنده شش الکترون جایگزین کرد در حالی که لیگاندهای دیگر بدون تغییر حفظ شود شروع شده است .
مجموعه ای از ترکیب های کویوردینه شده Ru(II) نیمه ساندویچ با درشت حلقه گوگرد 1,4,7- trithiacyclononane ([9] aneS3)با فرمول عمومی [Ru ([9] aneS3) (N-N) (DMSO-S)] [X]2 ،[Ru ([9] aneS3) (N-N)CL] [X] و[Ru ([9] aneS3) (O-O) (DMSO-S)]، که در آن N-N لیگاند کیلیت شده – Nدهنده خنثی مانند en،-bpy 2, ‘2، و یا جایگزین شده با bpy،O-Oلیگاند دی کربوکسیلات کیلیت شده مانند اگزالات یا مالونات و ,Cl X = CF3SO3 ,PF6 در حال توسعه است(شکل 1-1) .
اخیرا نیز ترکیب های کوئوردینه شده نوع نیمه ساندویچ با فرمول عمومی[PF6] fac-[Ru (DMSO-S) 3 (N-N) CL] –با N-N= 2NH3,enو یا(trans1,2-diaminocyclohexane) dachکه، در قسمت فوقانی arene و یا درشت حلقه گوگرد پیوند شده در تقارن صورتبندی به لیگاندهای DMSO شرح داده شده اند.
معلوم شده است که بسیاری از این ترکیب های جدید عاری از هر گونه فعالیت سمیت قابل توجه در برابر سلول های سرطان سینه MDA-MB-231 است؛ فقط [Ru ([9] aneS3) (en) CL] [CF3SO3]در شرایط آزمایشگاهی سمیت سلولی متوسط نشان داد .یک مقدار بیشتر از آن ترکیب آلی فلزی قوی تر[Ru (η6-bip) (en) CL] [PF6] (bip = biphenyl)است.
شایان ذکر است که [Ru ([9] aneS3) (en) CL] [CF3SO3] قادر است که به سرعت لیگاند تک دندانه را هیدرولیز و به عنوان یک اهدا کننده پیوند از طریق لیگاندen کیلیت شده اقدام کند.
1-5 ترکیبات روتنیم با خواص ضد سرطان
اولین ترکیب های روتنیم مطالعه شده برخی فعالیت سرطانی کمپلکس های chloro-ammine هستند: Duriget al. در سال 1976 مشاهده کرد که کمپلکس های روتنیم (III) fac-Ru(NH3)3Cl3 باعث رشد رشته در داخل سلول E.Coli ، در همان غلظت مورد نیاز سیس پلاتین برای همان اثرشده است .
شکل 1-2 : کمپلکس پلاتین (II) در سراسر جهان برای استفاده بالینی در درمان سرطان تایید شده است.
در سال 1980، همچنین خواص ضد سرطان مربوط به کمپلکس روتنیم (II) cis Ru(NH3)4Cl2 توسط Clarke مورد بررسی قرار گرفت. اگر چه فعالیت،این ترکیب ها برای استفاده دارویی کافی نبودند .
در سال های بعد، تعداد زیادی از ترکیب های Ru(II) و Ru(III) برای خواص سیتوتوکسیک مورد مطالعه قرار گرفتند، کمپلکس های خاص polypyridyl مانند cis-Ru(N,N-bipy)2Cl2 و mer-Ru(N,N,N-terpy)Cl3 (bipy = 2,2′-bipyridine, terpy =2,2′:6’2″-terpyridine)، کمپلکس های aminocarboxylato مانند Ru(N,N,O,O-pdta)Cl2 یا [Ru(N,N,O,O,O-edta)Cl]- (pdta = 1,2-propylenediaminetetraacetato, edta = ethylenediaminetetraacetato)،dimethyisulfoxide به عنوان نمک پتاسیم مانند کمپلکس هایcis- و trans-Ru(S-dmso)4Cl2 (dmso = dimethylsulfoxide) و کمپلکس های arylazopyrdine مانند Ru(N,N,N,N-azpy)2Cl2(azpy = 2-phenylazopyridine) .
از آنجا که (II)Ru به سرعت به مولکولهای زیستی کویوردینه می شود، پیش بینی شده که کویوردینه شدن (III) Ruدر شرایط آزمایشگاهی نسبت به(II)Ru کاهش می یابد.
این امر ممکن است، چرا که سلول های حاوی عوامل کاهنده مانند glutathione، و سلول های تومور hipoxic(ناچیز در O2) بیشتر از بافت معمولی اسیدی است. این مکانیزم فعال سازی توسط Clarke ارایه و به عنوان فرضیه “فعال شده توسط کاهش” شناخته شده است.
اولین دستیابی به موفقیت واقعی در رابطه با کمپلکس های کلاسیک روتنیم با لیگاندهای imidazole و indazole توسط Keppler به دست آمده است: ترکیب های روتنیم (III)دارای الکترونهای یکسان trans-[Ru(N-imi)2Cl4][imiH] و trans[Ru(N-ind)2Cl4] [indH] که در برابر تعدادی از نمونه های تومور فعالند .
Alessio و Sava کمپلکس روتنیم (III) ،imidazole-dimethylsulfoxide ruthenium(III) را گزارش کردند.trans-[Ru(-imi)(S-dmso)Cl4]-(NAMI-A) (شکل1-3) به طور خاص در برابر متاستاز تومور در موش ها فعال بوده است.
شکل1-3 کمپلکس های Ruthenium(III) در مطالعات بالینی برای درمان سرطان
1-6 کمپلکس های روتنیم آرن دار با خواص ضد توموری و ضد تکثیر
خواص ضد توموری و ضد تکثیر کمپلکس های روتنیم اولین بارتوسط Sadler با استفاده از ترکیب های روتنیم arene به عنوان ترکیب های ضد سرطان بررسی شدند.
شکل 1-4 نمونه اولیه کمپلکس های روتنیم ضد سرطان arene که توسط Dyson و Sadler گزارش شده است.
در سال 1992، که افزایش خاصیت ضد سرطانی با افزایش عامل ضد سرطان مترونیدازول (hyd [1-β
roxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazole]به دی کلرو روتنیم بنزن صورت پذیرفت.
1-7 کمپلکس های روتنیم تک هسته ای arene حاوی –P یا لیگاندهای- N دهنده
جزییات تاثیر تغییرهای ساختاری در فعالیت های ضد سرطانRAPTA-C توسط Dyson مورد مطالعه قرار گرفت لیگاند arene در کمپلکس (η6-pMeC6H4Pri)Ru(p-pta)Cl2 (شکل1-5) نشان داد که هر دو مشتق para- cymene،(RAPTA-C) و مشتق های بنزن Ru(P- (η6-C6H6) pta)Cl2(شکل1-6) (RAPTA-B) به طور کلی علاوه بر داشتن سمیت کم باعث مهار رشد متاستاز می شود.
شکل1- 5 کمپلکس , (η6-pMeC6H4Pri)Ru(p-pta)Cl2(RAPTA-C)
شکل1-6 کمپلکس Ru(P- pta)Cl2 (η6-C6H6), (RAPTA-B)
مشتق های تولوئن و hexamethylbenzene (η6-C6H5Me)Ru(P-pta)Cl2) (RAPTA-T) و(RAPTA-H) (η6-C6Me6)Ru(P-pta)Cl2 خاصیت ضد سمیت بیشتری دارند.
تنوع در لیگاندهای آنیونی مثل برومو، یدوو ایزوتیوسیاناتو به تولید انواع کمپلکس ها منجر می شود که ضد سمیت بوده و خواص ضد میکروبی نشان می دهند اما ضد ویروس نیستند.(شکل1-7)

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب(به صورت کاملا تصادفی و به صورت نمونه) با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود-این مطالب صرفا برای دمو می باشد

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

شکل1-7کمپلکس با لیگاندهای آنیونی مثل برومو، یدوو ایزوتیوسیاناتو
با جانشینی دو لیگاند کلرو در شکل1-5 توسط پل زدن لیگاندهای آنیونی oxalato کمپلکس (η6-p-MeC6H4Pri)Ru(P-pta)(O,O-C2O4) و کمپلکسهای دی کتون [(η6-p-MeC6H4Pri)Ru(P-pta)(O,O-R2acac)]+ (شکل1-8) در برابر هیدرولیز مقاوم بوده و بدون این که تاثیر زیادی بر روی سمیت سلولی داشته باشند ایجاد می شوند.
شکل1-8 کمپلکس های دی کتون
از سوی دیگر، لیگاند های فسفین محلول در آب pta به نظر می رسد نقش قابل توجهی درانتخاب سلول های سرطانی دارند. هنگامی که pta به وسیله ی N-methylated pta-Me + جایگزین شودکمپلکس [η6-p-MeC6H4Pri)Ru(P-pta-Me)Cl2]+ به همان اندازه خاصیت ضد سرطانی را خواهد داشت. با این حال، جایگزینی pta با ptn (3,7-dimethyl-7-phospha-1,3,5triazabicyclo[3.3.1]nonane)،یکP، N-چهار الکترون دهنده، [(η6-pMeC6H4Pri)Ru(P,N-ptn)Cl]+ را می دهد.(شکل1-9)که تاثیر کمتری از کمپلکس شکل 1-5 بر روی سمیت سلول خواهد داشت.
شکل1-9 کمپلکس [(η6-pMeC6H4Pri)Ru(P,N-ptn)Cl]+
در مقابل آنچه انتظار می رود جایگزینی پیوند هیدروژنی در حلقه areneمانند کمپلکس[η6-C6H5CH2CH2NH3)Ru(P-pta)Cl2]+ (شکل1-10) سمیت سلولی را افزایش می دهد در واقع اثر معکوس دارد.
شکل1-10 کمپلکس [η6-C6H5CH2CH2NH3)Ru(P-pta)Cl2]+

1-8 برهمکنش با DNA :چه نقشی بر کاهش سمیت سلولی دارد؟
هدف اصلی برای سنتز داروهای ضد سرطان مبتنی بر فلز برای گرفتن ترکیب هایی که قادر به برهمکنش با DNA هستند، با یک مکانیسم متفاوت تر از سیس پلاتین، برای غلبه بر سلول تومور مقاوم به داروهای پلاتین است.
تقریبا تمام ترکیب های روتنیم ، حداقل در نمونه ساده آزمایشگاهی ، اغلب متشکل از DNA تک رشته عادی است. کار بسیار عالیVictor Brabec به ما نشان می دهد که برخی از ترکیب های متصل DNA قویتر و یا حتی بهتر از سیس پلاتین اند(RM175 و مشابه خانواده آن) و گاهی اوقات ترکیب های افزایشی به مکانیسم های تعمیر سلول که از پلاتین تولید شده مقاوم تر است این مشاهده ها از اهمیت بیولوژیکی خاصی برای درک برخوردارهستند مثل فعل و انفعالات بیولوژیکی دارو های روتنیم ، و چون قابلیت ریسک دارند چشم پوشی شدند گزارش مطرح شده ،به این دلیل است که آنها مانع ثبات و برهمکنش های پایدار با DNA به دلیل ساختار اکتاهدرال یون روتنیم اکسیده شده توسط سیستم های بیولوژیکی(II,III) می شود.
این سوال باقی می ماند که آیا مسئول برهمکنش DNA است و اگر بله، در چه حد مسئول سمیت سلولی سلول های تومور از طریق ترکیب های روتنیم ، حداقل در شرایط آزمایشگاهی کاهش می یابد.
شکل1-11 ساختار شیمیایی برخی از ترکیب های روتنیم.
NAMI-Aو KP1019 (شکل1-11) که امروزه به دلیل برهمکنش با قطعات متفاوت سلول از DNA و مسئول برای از بین بردن بدخیمی سلول های تومور (NAMIA تغییر تهاجم و متاستاز سلول) و برای
فعال سازی مکانیزم از بین بردن سلول های مرده به دلیل برهمکنش با مولکول مسئول برای بقای آنها (KP1019 بالا بردن تقسیم سلولی از طریق مسیر میتوکندریایی) گزارش شده اند(شکل1-12).
شکل1-12:طرح کلی نمایش فرضی طریقه فعالیت KP1019.
1-9 کمپلکس های روتنیم آلی فلزی: قانون شکنی و یا گزارش بحث برانگیز ؟
گروهی از داروهای ضد سرطان مبتنی بر روتنیم به ظاهر به علت آثار قابل توجه به سرعت در حال رشد هستند کمپلکس های آلی فلزی، مانند، ترکیب هایی که در آن اتم روتنیم به طور مستقیم به اتم های کربن درساختار لیگاندها پیوند شده است ( به عنوان مثال گروه های غیر ترک کننده).
در این کمپلکس ها فلز روتنیم اغلب در حالت درجه اکسیداسیون 2 است، و بدون هیچ گونه فعال سازی توسط کاهش نگهداری می شود.
دراینجا سه گروه اصلی داروهای آلی فلزی مشاهده می شود که در آنها امکان استخراج داده های بیولوژیک در کنار تجزیه و تحلیل شیمیایی از رفتار آنها در محلولهای آبی، وجود دارد که به ترتیب توسط Peter Sadler،Pule Dyson وMichel Pfeffer بررسی شدند کمپلکس های Peter Sadler و Pule Dysonساختاری نسبتا مشابه، به اصطلاح هندسه “چهارپایه پیانو”، دارند که در آن پیوند فلز و کربن به ترتیب توسط گروه های غیر ترک کننده diethylammino (کمپلکس های RM-)و
یاphosphoadamantane (کمپلکس های RAPTA)، به “پیانو” و پایه های چهار پایه به اتمهای کلرید تشبیه شده است، اگر چه هر دو تر کیب هایRM-وRAPTA باید عملکرد زیستی داشته باشند به دلیل اینکه ترک لیگاندهای کلرید خود به دلیل اهداف زیستی است، این ترکیب ها اثرات زیستی مخالف دارند:کمپلکس های RM- درشرایط آزمایشگاهی به طور کامل سمی وکمپلکس های RAPTAتقریبا به طور کامل فاقد سمیت سلولی مستقیم در شرایط آزمایشگاهی اند.
در حال حاضر این کمپلکس ها درجه اکسیداسیون 2 دارند، در میان حالت های اکسیداسیون که برای روتنیم کمتر وجود دارند در مایعات زیستی، ظاهرا واکنش آنها خود به خود بوده و نیازی به هر گونه فرایند فعال سازی مانند تبادل لیگاند کلرید با آب برای هدف قرار دادنDNA لازم نیست ، برای مثال برای کمپلکس های RM مربوط به Victor Brabec نشان داد که این ترکیب ها با استفاده از نوع “پیانو” اثربخش تر می شود، بیس- حلقه های آروماتیک بهتر از آرن های تنها هستند. پس اگر طی یک دسته واکنش های بالا کمپلکس های – RM تولید آب را موجب می شود در حمایت از این واقعیت است که روتنیم +2 می باشد و برای مولکولهای زیستی، بسیار واکنش پذیر بوده و از طرف دیگر سمیت پایین کمپلکس های RAPTA به نظر می رسد نشان می دهد که این فلز در حالت اکسیداسیون2 نیست که لزوما منجر به ترکیب های واکنش پذیرتری با فلز در حالت اکسیداسیون 3 می شود. علاوه بر این، KP418،کمپلکس با روتنیم +3، دارای فعالیت رضایت بخش در شرایط آزمایشگاهی و محیطی است، اما نمی توان انتظار داشت که در محیط زیستی معین پتانسیل نامطلوب را سریع کاهش دهد.
در چند کلمه، “فعال با کاهش” مکانیسم ضد سرطان دارو های روتنیم یک قاعده نیست که باید برای هر کمپلکس این فلز قابل تعمیم باشد.
این کمپلکس ها فعالیت های کاملا متفاوت در سلول های تومور دارند ، زمانی که نقطه پایان است و تغییر رفتار سلول سریعتر از سمی شدن سلول نیست. به نظر می رسد فرآیندهای تهاجم و متاستاز، که نیاز به همه رویداد های سمی شدن ندارند به طور قابل توجهی مختل می شود، ترکیب های
RAPTA بسیار کارآمد هستند، در حالی که ترکیب های RM یا کمپلکس های روتنیم+3 KP418 و KP1019 در عمل ناکارآمدند.
1- 10 فعالیت بیولوژیکی یون های روتنیم: قسمت های فعال و یا قسمت های بی اثر؟
آیا می توان یون روتنیوم را به سادگی در قسمت فضایی ساختار شیمیایی و یا در فعالیت زیستی مشارکت داد؟
اینجا تعدادی کمپلکس دارای فلز وجود دارد که در اثرات زیستی شرکت ندارند، حضورشان به حفظ بخش آلی مولکول در یک قسمت ثابت و جهت دار محدود می شود.
بنابراین، مانند یک کلید برای قفل ، به کمپلکس اجازه نفوذ به داخل شکاف هدف مولکول را می دهد. این است که در مورد آلی فلزی ها توسط Eric Meggers ، یک دسته از ترکیبات گرفته شده از staurosporine تصور شد و، به لطف یون روتنیم ، برای افزایش تا 1،000 برابر نزدیک شدن به بخش آلی برای پروتئین های هدف نشان داده شده است ، مانند Pim1 یا GSK 3beta ، دومی در سراسر کمپلکس mdm2/mdm4در تنظیم چرخه سلولی و پس از آن ظاهرا نجات سلول ها .
این فلزها در مهار آنزیم شرکت نمی کنند ، باقی برهمکنش های خارجی با قسمت فعال پروتئین است. جایگزینی Ru در DW1 / 2 در برابر Os نشان داد که شبیه کمپلکس Os با خواص زیستی یکسان است،یافتیم که این فلز نشان داد که برهمکنش ها را شامل نمی شود .با این حال، ما می توانیم نتیجه وقایع برهمکنش بخش آلی DW1 / 2را حدس بزنیم چنین حوادثی بیشتر امکان دارد که با قسمت فعال GSK-3beta رخ دهد و همچنین این فلز به نوبه خود ممکن است تحت تاثیر کمپلکس مهار آنزیم قرار گیرد ، در نتیجه به طور غیر منتظره فعالیت های انتخابی و قوی از این دارو تعیین می شود.
بدیهی است که نقش یون روتنیوم مربوط به در مولکولهای دیگر ، مانند NAMI-A و RM175در هر دو مورد، به جایگزینی Ru به ترتیب با رودیوم و اوسمیوم و منجر به کاهش اثرات مشخص زیستی می شود. باید گفت که در موارد RM175 و NAMI-A، اتم فلز و شیمی مولکول تغییر و اصلاح می
شود ، مانند سرعت جایگزینی گروه های ترک کننده و ثبات شیمیایی در محلول، و سپس در نهایت این تغییرها باید برای فعالیت ها اهمیت داشته باشند اگر چه که ما ندانیم دقیقا این کمپلکس ها فعال هستند (به عنوان مثال آنچه که هدف است مسئول اصلی حوادث زیستی است).
با این حال، در یک دیدگاه ساده، چه در مورد داروهای روتنیم از Eric Meggers و یا کسانی مانند PeterSadler و یا حتی از ما، این فلز ممکن است در هر سه بی اثر باشد، اگر چه بی اثری به معنی عدم برهمکنش مستقیم با مولکول هدف (ما) است، اما ما نباید نقش فعال آن را برای افزایش مقدار مولکول مورد نیاز برای بدست آوردن بهترین برهمکنش با اهداف خود حذف کنیم.
فصل دوم:
شیمی محاسباتی
2-1 مقدمه
با پیشرفت علوم کامپیوتری و ساخته شدن کامپیوترهای پیشرفته استفاده از این وسیله در علوم مختلف از جمله شیمی، فیزیک و غیره در حل مسائل گوناگون رو به فزونی است. شاخه ای از علم شیمی که از ابزارهای محاسباتی و تئوری ریاضی جهت بدست آوردن اطلاعات گوناگون راجع به ساختار، ویژگی های بنیادی، واکنشپذیری، داده های ترمودینامیکی و غیره اتم ها، مولکول های کوچک و بزرگ استفاده می کند به شیمی محاسباتی معروف است. اولین محاسبات از این گونه توسط والترهایتلر1 و فریتز2 در سال 1927 در لندن انجام گرفت و هم اکنون حجم وسیعی از مقالات به چاپ رسیده مربوط به این شاخه از علم شیمی می شود.

دسته بندی : پایان نامه

پاسخ دهید